"每個(gè)人在時(shí)間之前都是平等的"——這似乎是一個(gè)永恒的真理。畢竟,每個(gè)人的生命都只有一次,每天都有人主動(dòng)或被動(dòng)選擇如何去利用時(shí)間,無(wú)論是為了名利,還是為了懶散地享受生活,失去的時(shí)間都不會(huì)再來(lái)。時(shí)不時(shí)地,我們會(huì)突然發(fā)現(xiàn),那些在我們的記憶中充滿青春活力的父母,現(xiàn)在是一個(gè)白發(fā)老人,等待著我們的歸來(lái)。無(wú)論你權(quán)勢(shì)滔天,亦或富可敵國(guó),也終究會(huì)像普通人一樣無(wú)力地看著自己的家庭和自己慢慢變老。然而,在現(xiàn)代生命科學(xué)飛速發(fā)展的今天,時(shí)間,這種最終的平等,似乎也即將被打破。
2018年,美國(guó)生物技術(shù)公司Herbalmax根據(jù)哈佛醫(yī)學(xué)院研究結(jié)果,在洛杉磯發(fā)布了首個(gè)NMN(煙酰胺單核苷酸)復(fù)合配方口服產(chǎn)品瑞維拓Reinvigorator。作為一種能夠在實(shí)驗(yàn)階段將哺乳動(dòng)物模型的壽命延長(zhǎng)30%以上的物質(zhì),NMN的成功應(yīng)用引起了各方的持續(xù)關(guān)注。
左邊的小鼠有濃密的毛發(fā)和明亮的眼睛,而右邊的小鼠展示了其稀疏蒼白的毛發(fā)和暗淡的眼睛。很難想象它們是一對(duì)親生兄弟。在它們兩年的成長(zhǎng)過(guò)程中,依靠哈佛大學(xué)的先進(jìn)技術(shù),左側(cè)小鼠成功地將老化速率降低了約三分之一。這一巨大的成功是歷史上第一次外部條件的單一變化導(dǎo)致接近人類的哺乳動(dòng)物模型的預(yù)期壽命顯著增加。
要了解這種技術(shù)的本質(zhì),首先需要從生物學(xué)的角度來(lái)理解衰老。長(zhǎng)期以來(lái),人們普遍認(rèn)為衰老是生命固有的遺傳過(guò)程。然而,到目前為止,科學(xué)家們還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)來(lái)證明這種程序的存在。現(xiàn)代生物學(xué)建立的兩種衰老理論體細(xì)胞突變理論和線粒體損傷理論都表明,衰老的根本原因是細(xì)胞中遺傳物質(zhì)DNA的損傷隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸累積,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能的衰退,直到他們失去再生能力。此外,當(dāng)DNA損傷破壞某些關(guān)鍵基因的表達(dá),如p53,它也會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病,如癌癥。
實(shí)際上,環(huán)境因素對(duì)DNA損傷的影響遠(yuǎn)大于自然突變�；瘜W(xué)污染、藥物和醫(yī)療輻射濫用會(huì)對(duì)DNA造成大量損害,從而大大加速衰老。這也是不同生長(zhǎng)環(huán)境中具有相同遺傳基因的同卵雙胞胎之間老化速率有著明顯差異的根本原因。
為了應(yīng)對(duì)DNA損傷,我們的細(xì)胞有一套完整的DNA修復(fù)系統(tǒng),但該系統(tǒng)的效率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。在細(xì)胞和分子水平上,現(xiàn)有的證據(jù)充分證明DNA修復(fù)能力是衰老速率的決定性因素。因此,發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)功能下降的原因被認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)和減緩衰老速度的關(guān)鍵。自21世紀(jì)初以來(lái),科學(xué)家逐漸認(rèn)識(shí)到DNA修復(fù)系統(tǒng)的運(yùn)作與一組叫做Sirtuins的去乙�；该芮邢嚓P(guān)。Sirtuins家族的7個(gè)成員分布在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體中,并通過(guò)核糖聚合酶PARP-1等DNA修復(fù)工具來(lái)檢測(cè)和修復(fù)DNA損傷。
2013年,哈佛醫(yī)學(xué)院大衛(wèi)·辛克萊實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),Sirtuins蛋白家族的活動(dòng)依賴于體內(nèi)的輔酶NAD+。隨后的研究發(fā)現(xiàn),NAD+在DNA修復(fù)系統(tǒng)中扮演著重要的角色。此外,NAD+也是線粒體與細(xì)胞核之間重要的聯(lián)絡(luò)因子。
不幸的是,DNA損傷本身也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)NAD +合成水平的下降。因此,人體內(nèi)NAD +的含量在30歲后開(kāi)始迅速下降。接著,NAD +的減少再次導(dǎo)致DNA修復(fù)能力下降,并導(dǎo)致新一輪的DNA損傷累積,從而形成“DNA累積損傷——NAD +減少——DNA修復(fù)能力降低——DNA進(jìn)一步受損——NAD +進(jìn)一步減少”這樣一種惡性循環(huán),并且衰老速度也越來(lái)越快。因此,通過(guò)在細(xì)胞中保持足夠的NAD +來(lái)維持機(jī)體修復(fù)DNA的能力、及時(shí)修復(fù)衰老引起的DNA損傷被認(rèn)為是抑制衰老的關(guān)鍵。
此后,哈佛大學(xué)辛克萊實(shí)驗(yàn)室和華盛頓大學(xué)今井真一郎實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立證實(shí),口服一種天然的NAD+前體物質(zhì)NMN能有效地提高血液、皮膚、肌肉、心臟、大腦等器官中的NAD+含量,并顯著抑制衰老引起的體重上升和代謝下降。
這一重要發(fā)現(xiàn)使NMN迅速成為老齡領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。短短幾年,在《科學(xué)》、《細(xì)胞》、《自然》等權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的數(shù)百篇論文,從多個(gè)角度闡述了NMN的其功效和作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NMN在逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮、提高運(yùn)動(dòng)能力、抑制認(rèn)知能力下降、維持心血管功能等方面具有全面的逆轉(zhuǎn)衰老作用。在2018年3月發(fā)表在《細(xì)胞》上的一項(xiàng)研究中,NMN有效地逆轉(zhuǎn)了老年動(dòng)物的肌肉萎縮和血管死亡,年齡較大的動(dòng)物服用NMN后,其爆發(fā)力和耐力水平比同齡動(dòng)物有著明顯的優(yōu)勢(shì)。最值得注意的是,口服NMN帶來(lái)的NAD+上升可以使與人類相似的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命延長(zhǎng)1/3左右。從那時(shí)起,NMN被正式確認(rèn)為國(guó)際上第一種被嚴(yán)格的科學(xué)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)的可以有效逆轉(zhuǎn)和減緩衰老的重要物質(zhì)。
考慮到NMN對(duì)DNA損傷修復(fù)能力的巨大提升,NASA(國(guó)家航空航天局)從2017年開(kāi)始研究如何利用NMN來(lái)保護(hù)宇航員免受宇宙射線的傷害。此前的數(shù)據(jù)表明,太空中的高能粒子輻射對(duì)宇航員造成的DNA損傷可導(dǎo)致大量的細(xì)胞死亡、機(jī)體顯著老化,甚至不可避免的患上癌癥,而NMN被視為解決這一問(wèn)題的重要手段。
驚人的數(shù)據(jù)引起了各方對(duì)NMN的強(qiáng)烈關(guān)注,但NMN的生產(chǎn)仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),困難重重。最大的障礙之一是其生物合成技術(shù)的復(fù)雜性,這導(dǎo)致了極高的成本和產(chǎn)量難以提升。因此,NMN長(zhǎng)期以來(lái)僅作為研究材料提供給研究機(jī)構(gòu),2018年6月,德國(guó)制藥巨頭默克公司Sigma Aldrich對(duì)NMN的官方報(bào)價(jià)為0682.10元/500mg�；谶@個(gè)價(jià)格,即使按最低有效劑量也就是每月6000毫克的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)服用,每人每年的消費(fèi)支出也將高達(dá)156萬(wàn)元。因此,在更早的幾年中,NMN的產(chǎn)量在滿足科學(xué)研究需求以外,只能供部分特殊身份人群服用;不僅如此,由于NMN的吸收效率和穩(wěn)定性很難控制,因此口服產(chǎn)品的配方設(shè)計(jì)以及整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程和儲(chǔ)運(yùn)環(huán)境都非常嚴(yán)格。
Herbalmax公司(2018年正式進(jìn)入中國(guó),并在京東有一家品牌旗艦店)自2015年以來(lái)與幾所頂尖大學(xué)合作開(kāi)發(fā)NMN口服產(chǎn)品。經(jīng)過(guò)近三年的劑量實(shí)驗(yàn)、安全評(píng)估和臨床反饋,2018年這家有著近20年歷史的老牌美國(guó)膳食補(bǔ)充劑公司終于發(fā)布了其首款成熟型NMN產(chǎn)品——瑞維拓。更加重要的是,通過(guò)先進(jìn)的生物酶催化技術(shù),其成功降低了該行業(yè)高純度食品級(jí)NMN產(chǎn)品的價(jià)格,將每月的服用成本降至350美元以下。
在當(dāng)今生物技術(shù)快速發(fā)展的時(shí)代,雖然人類抗衰老的夢(mèng)想已逐漸成為現(xiàn)實(shí),但高價(jià)格也成為了先進(jìn)技術(shù)普及的攔路虎,讓普通民眾望而卻步。以瑞維拓為例,雖然它的出現(xiàn)明顯擴(kuò)大了NMN的受眾范圍,但其每月近3000元的成本仍然超出了很多人的消費(fèi)能力。為此,人們不禁要問(wèn),時(shí)間和壽命這種天賜的平等,是否最終也會(huì)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而商業(yè)化。
